L'effetto entourage spiegato: in modo solido, chiaro e profondamente radicato nel mondo di Heimat.
Che cosa si intende esattamente per "effetto entourage" quando si parla degli effetti dei prodotti naturali alla cannabis? Il termine è stato introdotto per la prima volta nel 1998 in uno studio preclinico comune dei ricercatori israeliani Shimon Ben-Shabat (primo autore) e Raphael Mechoulam (responsabile del gruppo di ricerca) e di altri autori. Lo studio mostrava che alcuni cannabinoidi endogeni (cioè sostanze prodotte dal nostro stesso corpo) possono, insieme ad altre sostanze endogene, rafforzare l'effetto dell'endocannabinoide nel corpo.
Il termine non è quindi nato per descrivere l'effetto della cannabis vegetale su di noi, ma per descrivere un effetto che riguarda i nostri cannabinoidi endogeni e le loro sinergie con altre sostanze prodotte dal corpo.
L'effetto entourage della cannabis vegetale
Solo più tardi è nata l'ipotesi che anche nell'uso medico della cannabis l'insieme delle sue sostanze vegetali, agendo insieme, possa avere un effetto più forte o diverso rispetto alle singole sostanze isolate.
Con una comprensione crescente del sistema endocannabinoide e la scoperta di altri componenti della pianta, l'effetto entourage viene da allora discusso come possibile motivo dell'effetto spesso riferito come superiore dei prodotti alla cannabis a spettro completo rispetto alle singole sostanze.
Negli ultimi anni il concetto si è affermato nella letteratura scientifica ed è inteso come un fenomeno sinergico in cui più componenti della pianta di cannabis modulano insieme l'effetto terapeutico. Anche se numerosi studi preclinici e alcuni studi clinici forniscono indizi di tali sinergie, le prove di un'efficacia clinica stabile e prevedibile sono finora limitate e oggetto di ricerca attuale.
Le piante di cannabis producono moltissimi composti chimici diversi, e ogni varietà sviluppa il proprio profilo caratteristico. Innumerevoli consumatori e pazienti hanno riferito più volte che varietà diverse agiscono su di loro in modo molto diverso e che per questo scelgono certe varietà per certi effetti.
I soliti sospetti: cannabinoidi, terpeni, flavonoidi
Quando si descrive l'effetto entourage, molte fonti oggi citano i cannabinoidi delta-9-tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD), ma trascurano spesso gli altri cannabinoidi che fanno parte dei "soliti sospetti" per gli effetti sinergici. Oltre alle "superstar" cannabinoidi THC e CBD, nella cannabis si trovano oltre 120 altri cannabinoidi come cannabigerolo (CBG), cannabicromene (CBC), cannabinolo (CBN) e tetraidrocannabivarina (THCV), ognuno con un profilo diverso, che soprattutto in combinazione con THC o CBD potrebbero potenzialmente portare a effetti molto diversi nel corpo.
Nelle piante di cannabis si trovano inoltre circa 200 terpeni e oltre 30 flavonoidi. Quantità e composizione di queste sostanze variano a seconda della varietà. Terpeni come limonene, mircene o linalolo, responsabili tra l'altro dell'odore e del sapore della cannabis, sono un gruppo variegato di composti naturali, per lo più aromatici. Sono i principali componenti degli oli essenziali di molte piante e sono presenti anche nella cannabis in alta concentrazione.
I terpeni mostrano numerosi effetti biologici e possono agire tramite diversi recettori, tra cui i recettori dei cannabinoidi (CB1, CB2), i recettori dell'adenosina e altre vie di segnalazione del sistema nervoso. Studi, per lo più preclinici, hanno esaminato tra l'altro proprietà legate all'infiammazione e al dolore, neuroprotettive, antiossidanti, antimicrobiche e antitumorali, oltre a effetti psicoattivi; anche possibili influenze su umore, funzioni cognitive e comportamento sono oggetto di ricerca.
Altri candidati importanti per possibili effetti sinergici sono i flavonoidi, un altro grande gruppo di sostanze vegetali secondarie. Danno il colore rosso, blu, giallo e viola a molti tipi di frutta e verdura e hanno un ruolo importante nel metabolismo delle piante, per esempio come protezione dai raggi UV e dallo stress ossidativo. Sono molto studiati nella ricerca nutrizionale e medica, tra l'altro per le proprietà antiossidanti e legate all'infiammazione e per possibili legami con il sistema immunitario e la salute dei vasi.
Composti simili agli endocannabinoidi, alcaloidi, composti fenolici
Oltre a cannabinoidi, terpeni e flavonoidi, la pianta di cannabis contiene anche altre sostanze bioattive che potrebbero contribuire all'effetto entourage. Tra queste:
1. Composti simili agli endocannabinoidi, come alcune ammidi di acidi grassi (per es. palmitoiletanolamide, oleoiletanolamide), che possono rafforzare l'effetto degli endocannabinoidi del corpo
2. Alcaloidi come la cannabisativina, presenti nella cannabis in piccole quantità e potenzialmente attivi dal punto di vista farmacologico
3. Composti fenolici con proprietà antiossidanti
Per ora il ruolo di questi altri sospetti nell'effetto entourage resta speculativo. Mentre terpeni e flavonoidi sono già considerati componenti chiave, per gli alcaloidi mancano ancora prove cliniche o precliniche. Lavori come quello di Sexton et al. (2023) sottolineano che la chimica complessa della cannabis comprende ancora molti composti inesplorati che forse contribuiscono all'effetto complessivo.
Disinformazione, marketing, evidenze
Negli ultimi decenni ci sono state ampie campagne di disinformazione sulla cannabis, alcune purtroppo condotte da governi. Ne ho presentato un'analisi nel mio libro Elevated. Cannabis as a Tool for Mind Enhancement (2023).
Negli ultimi anni abbiamo visto un forte aumento dei lavori scientifici sulla cannabis e sul sistema endocannabinoide; solo nella banca dati scientifica PubMed si trovano oltre 30.000 articoli. Con la nascita del mercato della cannabis vediamo però anche che si passa direttamente dall'era della disinformazione guidata dai governi a un'era della disinformazione guidata dal marketing.
A questo proposito va detto quanto segue:
1. Le evidenze degli studi sugli effetti dei terpeni naturali o di altre sostanze vegetali che potrebbero avere un ruolo nell'effetto entourage sono ancora molto limitate.
2. Anche se gli studi sull'effetto di queste sostanze fossero più solidi, resterebbe da capire se, a una certa concentrazione in una certa varietà e insieme ad altre sostanze, producano davvero questo effetto.
3. Esistono diversi tipi di effetti sinergici tra sostanze: alcune, insieme, possono aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica, altre potrebbero attenuare effetti cognitivi del THC o modificare effetti del CBD. Conosciamo ancora troppo poco la dinamica di queste molteplici sinergie.
Conclusione
L'effetto entourage ha un ruolo importante sia nell'uso medico della cannabis sia nel suo uso per altri scopi. La farmacologia e migliaia di testimonianze forniscono indizi chiari che l'effetto del THC e del CBD viene modulato da diverse sostanze presenti in natura. Come funzionino esattamente queste sinergie, però, non è ancora chiaro. Probabilmente non sono centinaia di sostanze ad avere un ruolo, perché molti cannabinoidi e altre sostanze sono presenti nelle varietà solo in quantità minime. Alla fine sono forse solo poche decine a dare a una varietà il suo profilo particolare.
Pazienti e consumatori dovrebbero in generale diffidare delle promesse di marketing affrettate. Riguardo alle indicazioni sugli effetti di singole sostanze, farebbero meglio ad affidarsi a una sperimentazione attenta nella scelta delle varietà piuttosto che a promesse di vendita molto speculative, per esempio che alcuni terpeni potrebbero avere un effetto "creativo" o "che migliora l'umore".
Fonti
1. Ben-Shabat, S., Fride, E., Sheskin, T., Tamiri, T., Rhee, M. H., Vogel, Z., ... & Mechoulam, R. (1998). An entourage effect: inactive endogenous fatty acid glycerol esters enhance 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity. European Journal of Pharmacology, 353(1), 23-31. https://doi.org/10.1016/S0014-2999(98)00392-6
2. Eyal, A., & Raz, N. (2024). Synergistic Effects of Terpenes and THC in Medical Cannabis. Bazelet White Paper.
3. Frontiers in Pharmacology. (2021). Therapeutic Applications of Terpenes on Inflammatory Diseases. Frontiers in Pharmacology, 12, Article 704197. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.704197
4. Li, X., Wang, H., Yang, Y., & Li, X. (2017). Terpenes from forests and human health. Environmental Health and Preventive Medicine, 22, Article 70. https://doi.org/10.1186/s12199-017-0679-9
5. Marincolo, S. (2023). Elevated: Cannabis as a Tool for Mind Enhancement. Hilaritas Press
6. Namdar, D., Voet, H., Ajjampura, V., et al. (2021). Cannabis sativa terpenes are cannabimimetic and selectively enhance cannabinoid activity. Scientific Reports, 11, Article 87740. https://doi.org/10.1038/s41598-021-87740-8
7. Pellati, F., Borgonetti, V., Brighenti, V., Biagi, M., Benvenuti, S., & Corsi, L. (2018). Cannabis sativa L. and Nonpsychoactive Cannabinoids: Their Chemistry and Role against Oxidative Stress, Inflammation, and Cancer. BioMed Research International, 2018, Article ID 1691428. https://doi.org/10.1155/2018/1691428
8. Russo, E. B. (2011). Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. British Journal of Pharmacology, 163(7), 1344-1364. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01238.x
9. Russo, E. B., & Marcu, J. (2017). Cannabis pharmacology: The usual suspects and a few promising leads. Advances in Pharmacology, 80, 67-134. https://doi.org/10.1016/bs.apha.2017.03.0044.
10. Russo, E. B., & McPartland, J. M. (2019). The Case for the Entourage Effect and Conventional Breeding of Clinical Cannabis: No "Strain," No Gain. Frontiers in Plant Science, 9, 1969. https://doi.org/10.3389/fpls.2018.01969
11. Sexton, M., Shelton, K., Haley, P., & West, M. (2023). Decoding the Postulated Entourage Effect of Medicinal Cannabis. Pharmaceuticals, 16(8), 1057. https://doi.org/10.3390/ph16081057
12. Zhao, J., Jiang, P., Li, H., Yan, J., & Zhang, G. (2016). Terpenes and terpenoids as main bioactive compounds of essential oils: Their role in human health. Frontiers in Pharmacology, 13, Article 9039924.
